Todos los
productos farmacéuticos requieren la presentación de estudios de estabilidad en
el proceso de registro sanitario cuando lo soliciten por primera vez, para la
fijación del período de validez y fecha de expiración, los cuales se regirán por
las disposiciones siguientes.
La
información de los estudios de estabilidad para los productos farmacéuticos incluirá:
a.
Estabilidad del principio activo de productos farmacéuticos innovadores.
b.
Estabilidad del producto terminado que se registra por primera vez.
La
estabilidad del principio activo de productos farmacéuticos innovadores debe incluir
la información sobre la estabilidad física, química, biológicas y microbiológica,
(las últimas cuando aplique) que sustentaron su aprobación en el país de
origen. Se debe incluir la información relativa a los productos de degradación
y de otros sub productos, así como los mecanismos de degradación del principio
activo, aislamiento, identificación, cuantificación y límites permisibles de
los productos de degradación. Este solo aplica para sustancias innovadoras que
no aparecen en las referencias bibliográficas oficiales. Si la presencia de
impurezas de síntesis es relevante para la estabilidad del principio activo
puro o en los productos que lo contengan, también se deben incluir la
información disponible correspondiente.
La
estabilidad del producto terminado que se registre por primera vez debe incluir
la información disponible sobre la estabilidad física, química, fisicoquímica, biológica
y microbiológica, (las 2 últimas cuando aplique) que sirva para sustentar el
período de validez y la fecha de expiración fijada, los cuales deben estar referidos
a las condiciones de almacenamiento establecidas para el producto.
Se
aceptarán estudios de estabilidad realizados bajo las siguientes condiciones:
a.
Estudios de estabilidad real o natural.
b.
Estudios de estabilidad acelerados.
Los
estudios de estabilidad real o natural deben ser efectuados a 30°+ 2°C de temperatura,
y 70% + 5% de humedad relativa u otras condiciones que hayan sido armonizadas
internacionalmente para la zona climática IV o en otras condiciones específicas
de almacenamiento (por ejemplo, refrigeración de 5°C +3°C) establecidas según
el caso, con una duración no menor al período de validez propuesto. Se
establece una frecuencia de análisis de cada tres [3] meses para el primer año,
cada seis [6] meses el segundo año y anualmente en los siguientes años como mínimo,
hasta completar el período de validez asignado por el fabricante. Estos estudios
son los únicos aceptados para otorgar períodos de validez comprobados y
períodos de validez definitivos.
PARÁGRAFO:
Se podrá otorgar un período de vida útil hasta de 5 años siempre y cuando el
producto presente estudios de estabilidad real a la temperatura y humedad,
contemplados en esta reglamentación para la zona climática IV.
Los
estudios de estabilidad acelerados se realizarán a 40°C ± 2°C de temperatura y
85% ± 5% humedad relativa u otras condiciones que sean armonizadas a nivel internacional
para la zona climática IV, durante seis [6] meses.
Las
condiciones de estudio, para productos farmacéuticos que requieren refrigeración
deben ser las siguientes: 25°± 2°C de temperatura y 60% ± 5% de humedad
relativa por seis [6] meses.
Las
condiciones de estudio, para productos farmacéuticos que requieren congelación
deben ser las siguientes: 20° ± 5°C de temperatura durante un tiempo no menor
de doce [12] meses. Se establece una frecuencia de análisis que incluya el
inicio, el final y un punto intermedio como mínimo.
Estos
estudios no tienen carácter predictivo, ni son comprobatorios del período de validez
del producto farmacéutico, sino que respaldan el período de vida útil de veinticuatro
[24] meses como máximo, para su comercialización.
Si los
resultados de los estudios de estabilidad acelerados arrojan cambios significativos
del producto, no se podrá otorgar período de validez tentativo y en su lugar se
deben presentar estudios reales o naturales por el período de validez solicitado.
Se
aceptarán otras condiciones de estudio acelerado para aquellos productos farmacéuticos
particularmente inestables, para los cuales el fabricante demuestre que las
condiciones anteriormente citadas son demasiadas drásticas para que el producto
mantenga sus especificaciones dentro de los límites de aceptación en el período
de duración del estudio, o que por el contrario, estas condiciones no aceleran
significativamente la degradación del producto, siendo necesario justificar debidamente
en ambos casos el cambio a otras condiciones.
Se
considera que ha ocurrido un cambio significativo en los estudios de
estabilidad aceleradas en los siguientes
casos:
a. Si el
resultado de la valoración revela una disminución del 5% en comparación con el
resultado inicial de un lote.
b.
Cualquier producto de degradación especificada que se halle presente en cantidades
superiores al límite de la especificación.
c. Si el
pH del producto se halla por fuera de los límites fijados.
d. Si no
cumplen los límites especificados para la disolución.
e. Si se
excede el límite microbiano según el caso.
f. Si no
cumple con las especificaciones propias de la forma farmacéutica.
La fecha
de expiración y número de lote del producto debe aparecer impreso en la etiqueta
del envase primario y secundario de cada lote. Las condiciones de almacenamiento
(temperatura y/o protegido de la luz, este último si fuese el caso) deben
aparecer impresas en la etiqueta del envase secundario. Si el producto no dispone
de envase secundario toda la información solicitada deberá estar impresa en el
empaque primario.
Requiere
de la presentación de estudios de estabilidad, si posterior al Registro Sanitario
se han producido cambios en:
a. El
sistema de envase y/o cierre en la formulación (cualitativo y cuantitativo) o en
el método de elaboración del producto.
b. La
razón social del titular del producto que implique cambio de lugar de fabricación,
cambio en la fórmula maestra, cambio en el proceso de manufactura, cambio en
las especificaciones del producto terminado o en la reubicación de la planta
física y/o equipamiento.
En el
caso que este cambio sea de razón social del fabricante, se debe presentar prueba
por el representante legal del laboratorio del país de origen, en la que consigne
que el cambio de razón social del fabricante del producto fue debidamente
evaluado y no implican cambios en la fórmula maestra, en el proceso de
manufactura, ni alteraciones de las especificaciones del producto terminado, ni
reubicaciones de la planta física y/o equipamiento. Esta prueba será suficiente
para continuar utilizando el mismo período de validez aprobado en el Registro Sanitario.
Los
estudios de estabilidad deben cumplir con lo siguiente:
a. Deben
ser presentados individualmente por lo menos para los tres primeros lotes
industriales del producto, o bien, para los tres primeros lotes piloto del producto
o una combinación de ambos tipos de lotes, elaborados con la misma fórmula,
empaque primario, proceso de manufactura y condiciones generales declaradas
para los lotes industriales. El lote piloto debe ser un 10% del lote industrial.
Se debe declarar el tamaño del lote
empleado en el estudio.
b. Ser
realizados en cada uno de los sistemas envase-cierre propuestos para su comercialización.
Si el producto en estudio se comercializará en varias presentaciones, que
difieren solamente en la cantidad del producto envasada, empleando un material
de empaque primario idéntico en cada caso, únicamente será necesario presentar
los estudios de estabilidad efectuados en aquella presentación que a criterio
del fabricante represente mayor riesgo desde el punto de vista de estabilidad.
c. Cuando
se trate de productos sólidos que deben ser reconstituidos antes
del uso (Ej. polvos para suspensión o soluciones de uso oral, inyectables,
etc.), se deben presentar también los estudios de estabilidad con el producto
reconstituido, que avalen el período de validez después de la reconstitución
para las diferentes condiciones de almacenamiento recomendadas en el
etiquetado.
d. El
alcance de las pruebas deberá cubrir la estabilidad química, física, fisicoquímica,
biológica y microbiológica (estas dos últimas cuando el producto lo requiera).
e. Los
procedimientos de pruebas analíticas no oficiales deberán validarse cabalmente
y los resultados de los análisis deberán ser indicadores de la estabilidad.
f.
Deberán presentar resumen de las pruebas analíticas y los resultados obtenidos.
g. Se
debe declarar la metodología analítica utilizada y su fuente. Si la metodología
es inédita debe ser descrita detalladamente. Si existen especificaciones de
límites permitidos para algún producto de degradación y otras impurezas
relevantes para la estabilidad, la metodología enviada también deberá incluir
lo correspondiente a su cuantificación. En caso de sustancia relacionada y/o productos
de degradación, se determinará únicamente si la monografía del producto así lo
establece.
h. Los
resultados de los estudios deben ser presentados en forma de cuadros, para cada
lote por separado, indicando para cada uno las frecuencias de análisis y los
resultados.
i. En los
resultados se debe consignar la siguiente información:
1. Nombre
del producto, concentración, forma farmacéutica.
2. Tipo
de envase y características del material de envase.
3.
Números de lotes estudiados y su tamaño.
4. Fecha
correspondiente de inicio y término del estudio.
5. Datos
correspondientes a las especificaciones para el producto terminado.
6.
Valores de temperatura y humedad relativa (si aplica) en la que se efectuó el estudio.
7.
Estabilidad física, química, fisicoquímica, biológica y microbiológica del
producto (las dos últimas cuando aplique).
8.
Resultados de potencia obtenidos, expresados en términos de valor absoluto, promedio
±, desviación estándar o porcentaje referido al contenido declarado.
9.
Cuantificación de los productos de degradación en los mismos términos y unidades
empleados para el principio activo, cuando existan, especificaciones de límites
o en unidades diferentes, siempre y cuando estén claramente especificadas en la
documentación. Si las concentraciones no son cuantificables, los resultados
deben ser referidos a los límites de sensibilidad del método.
10. El
tratamiento matemático y estadístico de los resultados de concentración del producto
para la fijación del período de validez, debe ser presentado en forma detallada
y gráfica, para los datos absolutos de cada lote. El período de validez de cada
lote debe ser fijado en base a 95% de grado de confianza, referido al porcentaje
de la concentración declarada.
11.
Durante el período de validez propuesto y calculado en función de la concentración
del principio activo, el producto no debe sufrir cambios fuera de sus especificaciones
de aprobación en los parámetros físicos, químicos, fisicoquímicos,
microbiológicos y biológicos (las dos últimas cuando aplique).
12.
Indicar el período de solicitado y las condiciones de almacenamiento definidas para
el producto.
13. En el
estudio de estabilidad se debe tener consignado el nombre y la firma del Profesional
responsable del estudio, así como el nombre del laboratorio y país donde se
llevó a cabo dicho estudio.
14. Esta
información debe ser entregada en idioma español.
Los
fabricantes cuyos productos farmacéuticos han sido registrados en base a estudios
de estabilidad acelerados, a los cuales se les otorgó un período de validez
tentativo de veinticuatro [24] meses, deberán presentar al término de este período,
los estudios de estabilidad a tiempo real que se hayan efectuado durante el
mismo. De lo contrario se suspenderá la vigencia del registro sanitario y no podrá
renovarlo bajo las mismas condiciones, por lo que deberá registrarlo como si
fuera la primera vez. Se establece que las normas de estabilidad deben ser
revisadas en un período de dos [2] años como máximo.
